1731-35 ließ Prinz Christian Ludwig an dieser Stelle durch den Hofbaumeister Johann Friedrich Künnecke ein einfaches Jagdschloss in Fachwerk erbauen. 1747 folgte Christian Ludwig seinem Bruder Karl Leopold als regierender Herzog im (Teil-) Herzogtum Schwerin. 1754 erhielt der Ort Klenow auf Weisung des Herzogs Christian Ludwig den Namen „Ludwigslust“. Zwei Jahre später verstarb dieser und sein Nachfolger, Herzog Friedrich (der Fromme) begann, Residenz und Hofhaltung aus Schwerin hierher zu verlegen. Die endgültige Verlegung des Hofes begann 1763 und war 1765 abgeschlossen, die Regierungsbehörden waren jedoch in Schwerin verblieben. Danach setzte rege Bautätigkeit ein, nach wohldurchdachten Plänen entstand die Hauptresidenz von Mecklenburg-Schwerin. Nordwestlich des Schlosses entstand schrittweise einer der größten Landschaftsparks Norddeutschlands.
 
1765 begann Baumeister Johann Joachim Busch mit dem Bau der Hofkirche (fertiggestellt 1770, heute Stadtkirche) und setzte den Ausbau zur Residenz mit dem barocken Schloss fort, an dem von 1772 bis 1776 gebaut wurde. Um das Schloss herum entstanden am heutigen Schlossplatz, am Kirchplatz sowie in der Schloßstraße Häuser für das Personal. 1789 wurde der Komponist Johannes Matthias Sperger erster Kontrabassist der Hofkapelle.
 
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